El municipio presenta claras muestras de la influencia Olmeca, recientemente descubierta.
Una vez realizada la conquista del territorio los mexicas organizaron administrativamente el sur en 7 provincias que pagaban tributo en animales, ropa, semillas y en minerales de la región.
Cada provincia tenía su capital en donde residía un gobernador nombrado por el rey y que administraba el territorio y cobraba el tributo, contando para con ello con almacenes en donde se guardaban objetos recaudados. Copalillo perteneció a la provincia de Tepecoaquilco.
Consumada la conquista de la gran Tenochtitlán por los españoles, Hernán Cortés, al verificar las revisiones tributarias, se dio cuenta de la existencia de tribus ubicadas al sur de la capital mexica, además descubrió que la mayoría de esos grupos tributaban en oro y productos alimenticios al emperador mexica, confirmando sus sospechas cuando regresaron con oro y otros productos los enviados por él.
Organizando posteriormente a sus soldados, se lanzó a la conquista de los pobladores de lo que hoy es el territorio del estado, sometiéndolos y obligándolos a continuar con el pago del tributo pero ahora a la corona española.
Una vez logrado su objetivo, Hernán Cortés implementó el régimen de encomiendas, repartiendo el territorio del estado entre sus oficiales y soldados como recompensa por su lealtad a la corona española.
Copalillo se formó por segregación del municipio de Atenango del Río, y legalmente Copalillo fue constituido como jurisdicción municipal el 13 diciembre de 1875.